歌舞伎面谱综合征与MLL2基因

歌舞伎面谱综合征（歌舞伎症候群）与人类遗传基因之间的关系一直非常模糊。长久以来，科学家们发现歌舞伎面谱综合征的患者都有有细胞遗传学的异常，但这些异常确实五花八门，遍及大量染色体，而且相互之间关联并不大。

不过，2010年美国西雅图华盛顿大学的科学家发现，歌舞伎面谱综合征貌似与一个名叫MLL2的基因变异关联性很强。

华盛顿大学的科学家使用“第二代”DNA测序技术来为患者进行DNA测序，这是一种快速廉价的DNA测序方法。

Eric D. Green博士说：“相对于之前缓慢而昂贵的技术，新的DNA测序技术是一种非常高效的工具，可帮助科学家们加速发现罕见疾病相关的基因。该技术可使研究者快速鉴定6000多种罕见疾病的基因突变，对于一直致力于了解这些疾病的生物学机理及改进治疗方案的研究者来说是相当重要的技术进步。”

为了研究这个病的致病基因，华盛顿大学的研究者对10个无亲缘关系歌舞伎面谱综合征患者外显子组进行了测序。研究者将10名患者的外显子与人类基因组序列进行比对试图寻找受累患者共同的变异。

起初他们未有任何发现，于是他们做出不同于原来的推测，认为歌舞伎面谱综合征可能是由多个基因引起的。在寻找这10名患者外显子组共同的基因新变异时，他们发现了9个患者外显子组中有3个相同基因发生了变异，8个患者外显子组中有6个相同基因发生了变异，在7个患者外显子组中有16个相同基因发生了变异。

无法对这些候选基因进行明确分类，研究者通过主观评定患者与歌舞伎面谱综合征特征相符情况对每个歌舞伎面谱综合征病案进行了分类。他们同时检测了导致功能丧失的特异基因变异。

综合分析的结果指向了MLL2基因。

研究者在四个高等级病案以及另外三个病案中发现新变异可导致MLL2基因功能丧失。这些变异是无义突变和移码突变。无意突变置换了基因密码的一个单核苷酸，移码突变则导致了该基因四个核苷酸缺失。

在这些病案中，每个无义突变和移码突变均生成了一种截短的无功能的蛋白。MLL2基因编码一种调控染色质的重要蛋白。这种蛋白帮助将DNA包装成紧密形式，使得染色体容纳于细胞核中。染色质结构改变关系着DNA的复制和基因开启或关闭。

研究者发现MLL2基因后，进一步采用传统高精密度Sanger DNA测序技术对其测序，鉴定了其他可导致MLL2基因功能丧失的变异体。最终研究者能够发现在10个患者外显子组中有9个存在MLL2基因突变。

这一发现在另外43个歌舞伎面谱综合征病例中用Sanger测序方法进一步得到验证。在43个病例中有26个发现有新型MLL2变异体。最终在另外53个病例的35位患者中（66%的百分比）发现了33个不同的MLL2变异体。研究者同时对12个病案的患者进行两两比较发现每个受累患者基因组均有新的互不相同的变异。

“我们的发现表明MLL2基因的改变是歌舞伎面谱综合征的主要原因”华盛顿大学医学院基因组学副教授Jay Shendure博士说。

“我们很清楚有其他基因的变异体导致了歌舞伎面谱综合征，几乎有三分之一的病例没有MLL2突变，”华盛顿大学医学院小儿科系Michael Bamshad博士说：“为了找到这些基因，我们还需要对其他外显子组进行测序，需要更多具有歌舞伎面谱综合征明显特征的而无MLL2突变的的病案。”