专访山大首篇Cell作者张亮然教授：带来出生缺陷的不一定是母亲的年龄

山东大学生命科学学院、微生物技术国家重点实验室“青年千人”张亮然教授课题组于3月2日在《Cell》在线发表研究成果“Inefficient crossover maturation underlies elevated aneuploidy inhuman female meiosis”。张亮然教授课题组成员王顺心博士为该论文的第一作者，张亮然教授和美国科学院院士、哈佛大学教授Nancy Kleckner为共同通讯作者。

张亮然教授课题组与美国哈佛大学Kleckner院士课题组合作，对男性和女性生殖细胞的减数分裂重组进行了系统的分析和比较，详细阐述了减数分裂重组在两性之间的差异，并揭示了导致胚胎非整倍体的根本原因。

染色体非整倍性是导致人类不孕不育、流产、胚胎停育及胎儿缺陷的主要原因。最典型的例子是唐氏综合征，又称21三体综合征，患者体细胞有3条21号染色体。胚胎非整倍体是遗传诊断关系的一个重要问题，该文章的发表引起了广泛关注。生物探索对张亮然教授进行了采访。

张亮然教授

生物探索：您新发表的文章是不是解释了染色体非整倍性发生的原因？能给读者通俗地介绍一下吗？

张亮然教授：我认为我们的研究结果比较重要的原因是发现了早期缺陷。如果减数分裂过程中染色体的父本和母本没有重组或者重组在染色体上的分布不合适的话，染色体的分离会出现异常，形成非整倍体。大家也都知道女性减数分裂出现问题的比率比较高，但是大家一直不知道为什么出现这样的问题。

关于女性的另一个问题是，女性年龄比较大时染色体发生异常分离的几率更高。但是分析比较年轻的女性的减数分裂的话，与其它生物和男性相比，染色体异常分离的几率也是非常高的。也就是说女性减数分裂本身存在问题，年龄只是将这一问题带来的缺陷进一步放大了。

生物探索：也就是说有早生孩子也并不能解决的问题？

张亮然教授：对，但医学上很多年以前就建议这么做了（早生孩子好），还是建议在40岁以前早点生育。

生物探索：女性特有的“交叉成熟缺陷”是个进化的缺陷还是在进化上有其它什么意义？

张亮然教授：这个我们不是很清楚，不过最后我们的文章讨论了一下。理论上来讲的话，就是说生物界存在这个一个东西的话会有它存在的理由。我们在文章里的一个解释就是说如果双亲（包括女性）年龄太大了生孩子的话怎么去抚养他？有可能，年龄大的话，生物本身会限制你生育下一代。从整个群体上起着生物机制调控优生优育的作用。

或者说从进化历史上来说，人的进化历史是非常短的。就是说人类还没有到达那么长的进化时间，还没有进化好。很多生物比人的进化历史要长得多了。是不是说人类的机制还是一个粗糙的版本，我们也不是很清楚。现在这个状况只有在人类女性中最明显，有那么一两个研究报道在小鼠中雌性有可能存在类似的问题，但具体的还是不清楚的。

生物探索：在受精卵之前有可能筛查到出现“交叉成熟缺陷”的卵子吗？

张亮然教授：我觉得这个比较难，北大前两年做过，只有通过单细胞重测序。但是样本一旦重测序了就不能用于别的了。

生物探索：现在第三代试管婴儿胚胎之前植入前筛查都是筛胚胎。看到您的文章就觉得是不是以后不用筛胚胎，筛卵子就行了？

张亮然教授：前一段时间和朋友讨论也讨论过这个问题，但是我觉得目前可能还是没有很好的方法进行卵子的筛查。当然最好的方法是一看就能看到，医学上做人工授精就方便多了，但是现在可能还不行。如果有人能够沿着我们的这个方向进行更加深入的研究，找到导致“交叉成熟缺陷”的原因的话，是有可能找到便捷的筛查方法的。

生物探索：能介绍一下您正在研究的其它主要科学问题吗？

张亮然教授：我主要做减数分裂方面的，这个文章做的是人的，有时候可能用酵母等做模式生物，还可能用植物来做研究。减数分裂在各个生物中的基本过程还是比较保守的，在不同的生物中会有它的特异性。我们现在做的女性的这个缺陷在其它生物中都没有观察到。

生物探索：减数分裂同源重组、染色体不稳定性都是动态的过程，您用哪些技术手段来研究它们呢？

张亮然教授：现在来说，大家比较常用的就是细胞学，或者叫细胞遗传学，你可以看到染色体上特异的蛋白和特异的标记，一般的话我们会用荧光显微镜的。最近随着超高分辨率显微镜的发展，有很多人用超高分辨率荧光显微镜来看，包括细节上的一些东西，你都会看得见。会结合传统的遗传学方法，以及全基因组重测序可以让你了解到整个基因组上的变化。根据研究的问题也会采用生物物理的方法，以及其它技术。

生物探索：现在二代测序技术发展特别迅速，对您的研究有促进作用吗？

张亮然教授：我觉得是的，我们也正在用二代测序技术做一些研究。实际上按最早发表的文章来计算，用重测序来分析遗传重组的话已经有三、四年了。

生物探索：您发表了很多出色的文章，有什么经验可以让年轻学者借鉴的？

张亮然教授：一个的话还是要坚持有优势的方向上要坚持一段时间，如果不去花时间而是想找个省劲儿、快速的道路的话还是行不通的。对于自己感兴趣的问题长时间地关注和坚持，从各方面来研究，总会有所发现。