钱其军：细胞免疫技术应用中的问题和发展前景

在9月3日第17期中欧卫生管理和政策中心举办的卫生政策上海圆桌会议上，第二军医大学肿瘤生物治疗诊治中心主任、上海细胞治疗研究院院长、上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军以细胞免疫技术应用中的问题和发展前景为主题进行了分享，本文根据演讲内容进行了整理和编辑，部分有删减。

2013年，癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果。这种新的治疗会促使T细胞和其它免疫细胞来对抗肿瘤，治疗的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。《科学》杂志将其评选为2013年度最重要的科学突破的榜首。

一、肿瘤治疗的发展历程

我们的肿瘤治疗策略经过了很多的阶段。第一个阶段就是看肿瘤在什么部位，就把它切掉。但是切掉肿瘤之后，很快就会复发。第二个阶段是放化疗，把长得快的肿瘤细胞杀死。第三个阶段是做靶向治疗，我们通过找到肿瘤发生的根本原因，最后用靶向药来针对性治疗。事实上肿瘤有几十万个突变，所以要找到它真正的原因也不太可能。即使找到了，6到10个月它可能会复发。所以就会出现二类靶向药、三类靶向药，到四类靶向药。肿瘤照这样治下去，可能会变成慢性病。第四个阶段就是我要说免疫治疗。人们通过研究肿瘤最早期的突变，以及这个突变能不能够引起免疫的反应。发现免疫细胞，特别是T细胞如果在体内能够更好的扩张，就有可能治愈肿瘤。

二、免疫治疗的几个热点

第一个热点是针对以新抗原为中心的免疫治疗方法。由于每个病人情况不一样，通过基因检测找到患者的新抗原，再到找符合他特异性的T细胞来做治疗。通过使用转基因技术，比如说CAR-T和TCR-T来完成抗原的再造。这种治疗现在的有效率在90%到94%左右，淋巴瘤大概在80%左右。但是它在实体瘤效果不理想。主要原因有两个：第一个是在实体瘤里面，因为CAR-T它需要硫蛋白，硫蛋白在正常细胞里面有差别，很难有一个硫蛋白在实体瘤里面和正常细胞完全有差别的，实体瘤的硫蛋白是千差万别的。第二个实体瘤的环境非常恶劣，这个CAR-T到实体瘤里面去。即使进去了它也不能大量扩张。所以实体瘤疗效远远低于白血病。现在CAR-T是针对很多种疾病都做，包括治疗艾滋病，包括治疗自身免疫性疾病。但CAR-T的上市价格可能在30万到50万美金，预计认为是45万美金。所以这样的价格中国人很难用得起，价格太贵了。

第二个热点是免疫检查点抗体。刚才我们到，我们如果把这个T细胞比作一个汽车的话，我们这个汽车要发动，要加油门，要松刹车。我们发现加油门、踩刹车，对这个T细胞起不了什么效果。如果把刹车松一松，T细胞可能会产生更好的效果。现在有已经有几十个产品已经被批准上市，以后陆续都会有一些产品被批准上市。特别是像施贵宝，它预计在三到四年，它一年销售额就能够达到136亿美金。

当一种新药进行研发的时候，新药一旦生产上市，所有人都可以使用。成本也摊薄给所有使用者。而细胞免疫治疗是一个人使用，它的研发成本就只能摊到这个使用者。所以整个CAR-T药物要40多万美金才有可能实现。如果说我们来做，成本最后也要几十万、上百万。

上一次在和CFDA讨论的时候，一个专家提出来一个很大的问题：你用这套方法做一个病人有效，在对另外一个病人使用的时候，两个人的效果可能是完全不一样的。包括有没有艾滋病的传播，包括细胞之间存在的风险，我要进行清查，也就意味着要大幅度的增加成本。

还有一个就是因为活细胞检查窗口非常低。因为完整的检查、制备环节周期很长。如果我们要检查一个患者，检查是不是能够少量？如果说量少，当然安全性就有问题；如果检查很复杂，可能病人检查完了，这个细胞就死掉了，细胞死掉了就没有效果了。检查要做的是活细胞，这个确确实实带来很多的困难。所以需要重新思考整个细胞免疫的监管。

这些难题确确实实给我们的监管带来了很大的困难。

如果一种新药出问题的话，可能是几十万人受到影响，你当然要非常慎重的去考虑它的安全性。而我们是一对一的治疗，因为一对一出的问题就出一个人的问题，所以理论上来讲不需要像做新药那样做得那么复杂。

我们在跟监管部门讨论的时候，也希望部门思考怎么样做才能做到合情合理。最后即让中国人用得起，又为中国人带来实实在在的疗效，同时又有一定的安全性保障。这个可能是需要去平衡、思考的问题。

在中国，很多人讲魏则西事件是免疫治疗把这个病人治死了。其实不能这么说，因为他用免疫治疗做了17个月才死亡，中间做过靶向药，也做过PD-1抗体，到最后死掉的时候应该来说跟免疫治疗没有什么关系。但是这个事件引起了舆论和公众很大的反应，所以卫计委紧急叫停了免疫治疗。

在整个国际上免疫治疗高速发展的时期，我们中国要完全停下来是不可能的，2010年之后，很多科学性免疫治疗得到了发展，特别是CAR-T，TCR-T和抗体的高速发展。这个治疗我本来以为我们国家有机会进行弯道超车的机会，但是现在看来也是比较困难，也需要大家的努力来做这件事。