明思宗即位后，东北方的后金（即后来的清朝）占领辽东地区，袁崇焕等人于辽西宁远、锦州等抵御后金可汗皇太极的入侵。1629年皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称己巳之变。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后彻底击败林丹汗，取得了传国玉玺，1636年在盛京称帝，改国号为大清，即清朝。并且陆续发起五次经长城入侵明朝直隶、山东等地区，史称清兵入塞。当时直隶连年灾荒疫疾，民不聊生。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，最后于1640年占领锦州等地，明军主力洪承畴等人投降，明朝势力退缩至山海关。明朝中期之后时常发生农民起事，崇祯时期本身朝政混乱与官员贪污昏庸；与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺；以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠（最后成立大西政权）。